Cuba había sido un país estrechamente ligado a los intereses norteamericanos desde su independencia de España en 1898. La revolución de Fidel Castro en 1959, que en un principio no se definía como comunista pero que tenía una clara orientación nacionalista, comenzó a tomar medidas que lesionaban los intereses estadounidenses. La reacción de Washington fue inmediata: ruptura de relaciones en 1961, imposición de un bloqueo económico, excluyó a Cuba de la OEA (Organización de Estados Americanos) y organizó, mediante operaciones secretas de la CIA, una fallida invasión de emigrados anticastristas en Bahía de Cochinos o Playa Girón en abril de 1961.
En ese contexto, el régimen de Fidel Castro viró hacia el alineamiento con el bloque soviético y el establecimiento de una dictadura comunista en la isla.
En octubre de 1962, aviones espías norteamericanos U2 detectaron la construcción de rampas de misiles y la presencia de tropas soviéticas. El 22 de octubre, con el apoyo claro de sus aliados occidentales, Kennedy toma una medida de gran dureza: establece una «cuarentena defensiva», es decir, un bloqueo de la isla, desplegando unidades navales y aviones de combate en torno a Cuba. Si los navíos soviéticos intentaran forzar el bloqueo, el conflicto armado entre los dos superpotencias estaba servido.
Fue el momento de la guerra fría en que más cerca se estuvo del enfrentamiento directo entre la URSS y EEUU y de la hecatombe nuclear. Finalmente, tras negociaciones secretas, Kruschev lanza una propuesta aceptada por Kennedy: la URSS retiraría sus misiles de Cuba a cambio del compromiso norteamericano de no invadir la isla y de la retirada de los misiles Júpiter que EE.UU. tenía desplegados en Turquía.
El mes siguiente la URSS desmonta y repatría su material bélico ofensivo y EE.UU. levanta el bloqueo.
La rápida solución de la crisis muestra la eficacia de la estrategia de la disuasión (la amenaza del holocausto nuclear frena el aventurerismo de las potencias) y la importancia del diálogo ente las dos superpotencias. En ese momento se instala una comunicación directa entre la Casa Blanca y el Kremlin para mejor desactivar cualquier crisis o malentendido: el «teléfono rojo».
Tras la crisis de Cuba, la coexistencia pacífica toma plenamente carta de realidad. La coexistencia entre los bloques se compatibiliza con la cohesión interna en ellos. Por un lado, Macmillan y De Gaulle no dudan en apoyar incondicionalmente a Kennedy; por otro, la Cuba de Castro se convierte en un fiel aliado de Moscú a cuyos intereses expansionistas va a servir en los años setenta enviando cuerpos militares expedicionarios a Angola, Mozambique o Etiopía.
